In Säugerzellen müssen sowohl normale Zellen als auch bösartige proliferierende Zellen erhalten werdenessentielle Aminosäuren (EAAs)normale Lebensaktivitäten aufrechtzuerhalten. Essentielle Aminosäuren (Methionin, Valin, Lysin, Isoleucin, Phenylalanin, Leucin, Threonin, Histidin) sind nicht nur Proteine, Lipide, Nukleinsäuren und andere biologische Makromoleküle Die Synthese liefert"Rohstoffe" und kann auch als Signalmolekül fungieren, um die Aktivierung des mTOR-Wegs zu induzieren.
Im Vergleich zu normalen Zellen weisen Tumorzellen oft die wichtige Eigenschaft auf, eine große Menge an essentiellen Aminosäuren aufzunehmen. Der molekulare Mechanismus des abnormalen Stoffwechsels von essentiellen Aminosäuren ist jedoch noch unklar.
Am 26. Dezember veröffentlichte die Forschungsgruppe von Professor Qing Guoliang vom Medical Research Institute der Wuhan University Online-Forschungsergebnisse mit dem Titel"Oncogenic MYC Activates a Feedforward Regulatory Loop Promoting Essential Amino Acid Metabolism and Tumorigenesis" in Zellenberichten. Die über die positive Rückkopplungsschleife Myc -SLC7A5/SLC43A1 berichtete Forschung programmiert den molekularen Mechanismus des Metabolismus essentieller Aminosäuren um, um die bösartige Entwicklung von Tumoren zu fördern. Diese Studie zeigt nicht nur einen neuen Mechanismus auf, durch den metabolische Anomalien die Tumorentstehung und -entwicklung fördern, sondern bietet auch ein potenzielles Ziel für die Behandlung von Patienten mit Tumoren mit hoher MYC-Expression.
MYC ist ein Schlüsselprotein bei der Regulation des Tumorstoffwechsels. In dieser Studie konnten die Forscher erstmals belegen, dass das Onkoprotein MYC ein wichtiger Transkriptionsregulator ist, der die Aufnahme essentieller Aminosäuren durch Tumorzellen aktiviert. Wie wird MYC reguliert?
Viele Studien in der Vergangenheit haben gezeigt, dass viele Proteine der SLC-Familie (wie SLC7A5/A8, SLC43A1/A2, SLC6A14, SLCA1-A11 und andere Aminosäuretransporter) an der Regulierung der Aufnahme essentieller Aminosäuren beteiligt sind. Mit den obigen Informationen ist es naheliegend zu fragen, ob MYC die oben genannten Proteine der SLC-Familie reguliert. Weitere Untersuchungen ergaben, dass MYC die Expression von SLC7A5 und SLC43A1 durch direkte Aktivierung reguliert und eine positive Rückkopplungsschleife von MYC-SLC7A5/SLC43A1 bildet, die die Aufnahme essentieller Aminosäuren durch Tumorzellen erhöht und den GCN2-eIF2α-ATF4-Stressweg hemmt. Dann aktiviert es selektiv die Proteintranslation wichtiger krebsfördernder Gene wie Myc, Bcl2, Cyclin D1 und fördert letztendlich die bösartige Entwicklung von Tumoren (unten).
Die kontinuierliche Aktivierung dieser Schleife stellt nicht nur die Aufnahme essentieller Aminosäuren sicher, sondern kaskadiert auch das gesamte durch Myc vermittelte transkriptionale Regulationsnetzwerk, um die metabolische Umprogrammierung von Schlüsselnährstoffen wie Glukose, Glutamin, Nukleotiden und Fettsäuren zu fördern. Eine Störung der Funktion von SLC7A5/SLC43A1 kann diese positive Feedback-Signalschleife unterbrechen, eine Abnahme der Expression von Myc, Bcl2 und Cyclin D1 in Tumormodellen in vivo und in vitro bewirken und selektiv die Apoptose von Myc-überexprimierenden Tumorzellen induzieren. Die obigen Ergebnisse legen nahe, dass der auf SLC7A5/SLC43A1 gerichtete monoklonale Antikörper als potenzielle Behandlung für Patienten mit Tumoren mit hoher MYC-Expression verwendet werden kann.
Es wird berichtet, dass Professor Qing Guoliang und Professor Liu Hudan vom Medical Research Institute der Wuhan University die korrespondierenden Autoren des Papiers sind und der Doktorand Yue Ming der erste Autor des Papiers ist.